ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ



ΧΟΡΗΓΟΙ










Φυματίνη RT23, Staten’s Serum Institute, Copenhagen. Ιστορική Αναδρομή
Στην Ελλάδα έως το 1957 εχρησιμοποιείτο η παλαιά, μη κεκαθαρμένη φυματίνη (Old Tuberculin), με όσα προβλήματα δημιουργούσε το προϊόν αυτό, με ψευδώς θετικά κυρίως αποτελέσματα.

Από το 1958 η φυματίνη αυτή αντικαταστάθηκε από την κεκαθαρμένη φυματίνη του Ινστιτούτου ορών της Κοπεγχάγης (SSI) Lot RT23. Χρησιμοποιήθηκε έως το 1989, οπότε, για οικονομικούς λόγους (υψηλό κόστος), αντικαταστάθηκε από την φυματίνη Lot IP48 του Ινστιτούτου Pasteur, η οποία παρέμεινε σε χρήση έως το 1994.

Το 1995, η τελευταία αντικαταστάθηκε από την φυματίνη Lot 5180 Α του ίδιου εργαστηρίου παραγωγής με την IP 48. Την αντικατάσταση επέβαλε η μη αντιγονική σταθερότητα του προϊόντος λόγω μη ύπαρξης στο διάλυμα σταθεροποιητικού παράγοντα Tween 80.

Η φυματίνη 5180A Pasteur-Merieux χρησιμοποιήθηκε από το 1995-2004, οπότε από 1.10.04 αντικαταστάθηκε και πάλι από την φυματίνη RT23, παραγωγής Κοπεγχάγης.

Γενικά περί Φυματινών
Το 1939 η Florence Seibert παρασκεύασε κεκαθαρμένη φυματίνη με τον κωδικό παραγωγής LOT 49608, η οποία ονομάστηκε PPD-S (Purified Protein Derivative Standard), και κατατέθηκε στο τμήμα σταθερών βιολογικών προϊόντων των ΗΠΑ, ως πρότυπο προϊόν. Μετά από αυτό, κάθε νέα φυματίνη, από όλα τα εργαστήρια παραγωγής, θα είχε την PPD-S ως μέτρο σύγκρισης, σύμφωνα και με απόφαση του WHO.

Ως διεθνής μονάδα (ΙU) κεκαθαρμένης φυματίνης ορίζεται το βιολογικό ισοδύναμο που περιέχεται σε 0,000028 mg PPD-S, εκ του οποίου το δραστικό συστατικό είναι 0,00002 mg. Ο όρος IU αντικατέστησε τον παλιό Tuberculin Unit (TU).

Το 1952 το Ινστιτούτο ορών της Κοπεγχάγης παρασκεύασε το Lot RT23 για λογαριασμό της Unicef η οποία θα το χρησιμοποιούσε στις αναπτυσσόμενες χώρες. Για πρώτη φορά προστέθηκε σταθεροποιητικό προϊόν Polyoxyethylene derivative of Sorbitan mono-oleate (Tween 80).Το πρόσθετο αυτό διατηρεί σταθερή την αντιγονική ικανότητα της φυματίνης και παρεμποδίζει την προσρόφηση του αντιγόνου σε φιαλίδια και σύριγγες.

Παρά το γεγονός ότι οι διάφορες φυματίνες έχουν αντιγονική ισχύ παραβλητή με την PPD-S, εν τούτοις έχουν πολλές διαφορές μεταξύ τους και μάλιστα η ίδια φυματίνη μπορεί να εμφανίζει διαφορετική αντιγονική διέγερση σε διάφορες περιοχές. Οι διαφορές αυτές οφείλονται σε πάρα πολλούς παράγοντες όπως το κλίμα, η κατάσταση θρέψης του πληθυσμού, η ύπαρξη λοιμωδών νοσημάτων, ο επιπολασμός με άτυπα μυκοβακτηρίδια, το γενετικό υπόστρωμα του πληθυσμού κ.α.

Είναι γνωστό επίσης ότι πλην της PPD-S που παρασκευάσθηκε από ένα στέλεχος Μ.Tuberculosis, οι υπόλοιπες φυματίνες παρασκευάσθηκαν από δύο ή περισσότερα στελέχη Μ.Tuberculosis με μικρές γενετικές διαφορές.( RT23, επτά στελέχη Μ.Τ.)

Η προηγούμενη φυματίνη Pasteur-Merieux παρασκευάσθηκε από δύο στελέχη Μ.Φ. και ένα στέλεχος Μ. Βovis. Αυτό την έκανε έντονα αντιγονική σε παιδιά εμβολιασμένα με BCG και είναι σε όλους μας γνωστά προβλήματα με το BCG και τη Mantoux στη χώρα μας.

Για όλους τους παραπάνω λόγους υπάρχει η αρχή ότι : « Κάθε νέα φυματίνη πρέπει να δοκιμάζεται προηγουμένως στον πληθυσμό που πρόκειται να εφαρμοσθεί για διάγνωση φυματιώδους μόλυνσης και όταν χρησιμοποιηθεί, πρέπει να παραμείνει η ίδια παρτίδα παραγωγής για πολλά χρόνια, ώστε οι υπηρεσίες υγείας να εξοικειωθούν με την χρήση της και τα αποτελέσματά της».

Φυματίνη RT23
Πρόκειται για παλαιά, όπως αναφέρθηκε, φυματίνη η οποία χρησιμοποιήθηκε στη χώρα μας από το 1958-1988.Είναι σταθερό το διάλυμα, παρ’όλο που μερικοί υποστηρίζουν ότι έχασε μέρoς της αντιγονικότητάς της, διότι η αρχική ποσότητα 670 gr. ξηρής μορφής από την οποία παράγονται τα έτοιμα διαλύματα παρασκευάσθηκε πριν από 50 περίπου χρόνια.

Είναι ευαίσθητη στο φως και την υψηλή θερμοκρασία, όπως όλες οι φυματίνες. Διαγνωστικά απαιτούνται 5 ΙU / 0,1ml και όπως φαίνεται στο φιαλίδιο περιέχει 2 ΤU / 0,1ml . Αυτό είναι παραπλανητικό διότι μία ΤU της RT23 αντιστοιχεί σε 3 ΙU ,άρα στην χορηγούμενη ποσότητα περιέχονται 6 ΙU / 0,1ml.

Δίνει συχνά αρνητικά αποτελέσματα επί εμβολιασμένων παιδιών ή επί θετικού αποτελέσματος, οι διηθήσεις είναι πολύ μικρότερες από ότι με την 5180Α.

Σε μελέτη μας όπου χορηγήθηκε συγχρόνως στα δύο αντιβράχια η LOT5180A και η RT23,επί εμβολιασμένων παιδιών με BCG προ έτους, υπήρξαν τα παρακάτω αποτελέσματα:

Tuberculin LotΘετικό αποτέλεσμα5-9mm10–15mm >16 mm
5180Α143/136(95.1) p<0.00145(33.2) p<0.0175(55.1) Ν.S16(11.7) p<0.01
RT23143/104(73.2)53(51)48(46.1)3(2.9)


Είναι εμφανής η διαφορά της αποσυρθείσας φυματίνης από την RT23. Ελπίζουμε ότι τα προβλήματα από το BCG και την φυματινοαντίδραση , θα είναι λιγότερα στο μέλλον.

Σε ότι αφορά την φυσική μόλυνση από Μ.Tuberculosis, τα αποτελέσματα με την νέα φυματίνη και την προηγούμενη σε 450 παιδιά και 914 αντίστοιχα, διαφόρων ηλικιών με βεβαιωμένη νόσος ή μόλυνση, φαίνονται στους παρακάτω πίνακες:

Πίνακας 1. Κατανομή του μεγέθους της φυματινοαντίδρασης με τη φυματίνη lot RT23.
Στις παρενθέσεις αναγράφονται τα ποσοστά επί τοις εκατό
Ηλικία (σε έτη)<10mm10-15mm16-20mm>20mmΣύνολο
0-33 (2.2)83 (60)33 (24)19 (14)138 (40)
4-61 (0.8)64 (54.7)30 (25.5)22 (19)117 (26)
7-141 (0.5)94 (48)61 (31.2)39 (20)195 (44)
Σύνολο5 (1)241 (53)124 (28)80 (18)450 (100)


Πίνακας 2. Κατανομή του μεγέθους της φυματινοαντίδρασης με τη φυματίνη lot 5180Α.
Στις παρενθέσεις αναγράφονται τα ποσοστά επί τοις εκατό
Ηλικία (σε έτη)<10mm10-15mm16-20mm>20mmΣύνολο
0-36 (3.9)102 (66)39 (25)8 (5)155 (17)
4-65 (2.4)120 (58)60 (29)21 (10)206 (22.5)
7-148 (1.4)264 (48)186 (34)95 (17)553 (60.5)
Σύνολο19 (2)486 (53)285 (31)124 (14)914 (100)


Φαίνεται από την μελέτη των πινάκων ότι η νέα φυματίνη είναι περισσότερο αντιγονική έναντι της προηγούμενης, επί φυσικής μόλυνσης παιδιών, όλων των ηλικιών. Εν τούτοις και σε γενικές γραμμές, φαίνεται ότι η συμπεριφορά τόσο της προηγούμενης ,όσο και της νέας είναι παραβλητή και με αυτόν τον τρόπο δεν θα υπάρξει αιφνιδιασμός των στελεχών υγείας.

Εμβόλιο BCG
To εμβόλιο της φυματίωσης είναι το παλαιότερο και πλέον αμφισβητούμενο μεταξύ των εμβολίων που χρησιμοποιούνται στα βασικά προγράμματα εμβολιασμού, σε ολόκληρο τον κόσμο. Το εμβόλιο BCG σύμφωνα με στοιχεία του ΠΟΥ, αποτελεί το πλέον διαδεδομένο εμβόλιο και υπολογίζεται ότι για τα έτη 1991 και 1992 εμβολιάσθηκε περίπου το 85% των νεογέννητων του πλανήτη. Παρ’όλα αυτά, σήμερα πεθαίνουν από φυματίωση περισσότεροι άνθρωποι, σε απόλυτους αριθμούς, από οποιαδήποτε άλλη εποχή, ακόμη και στην περίοδο που δεν υπήρχαν αντιφυματικά φάρμακα. Από μόνο του το στοιχείο αυτό απαξιώνει το εμβόλιο BCG.

Στοιχείο που επιβεβαιώνει τα παραπάνω αποτελεί η έντονη προσπάθεια που καταβάλλεται διεθνώς για την παρασκευή ενός νέου αποτελεσματικού εμβολίου κατά της φυματίωσης. Οι ιδιότητες ενός νέου εμβολίου είναι αρκετά δύσκολες και περιλαμβάνουν:

1.Να μην προκαλεί νόσο όταν χορηγηθεί σε άτομα με καταστολή του ανοσοποιητικού.
2.Να χορηγείται σε άτομα που δεν έχουν μολυνθεί και μετά την μόλυνση να αποτρέπει την εμφάνιση νόσου.
3.Να χορηγείται σε ήδη μολυσμένα άτομα και να αποτρέπεται η νόσος.
4.Να μην τροποποιεί την επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία προς το μυκοβακτηρίδιο και συνεχώς να μην θετικοποιεί την Φ.Α Μαntoux.
5.Να είναι εύκολη η παραγωγή του, να έχει χαμηλό κόστος και να ελέγχεται με αντικειμενικές μεθόδους η αποτελεσματικότητά του.
6.Να μην απαιτούνται, κατά το δυνατόν, επαναεμβολιασμοί.

Καμία από τις παραπάνω προϋποθέσεις δεν καλύπτει το υπάρχον εμβόλιο.
Γιατί χρησιμοποιείται:

α. Διότι δεν υπάρχει κάτι άλλο.
β. Διότι μπορεί να προστατεύσει βρέφη και μικρά παιδιά από σοβαρές εξωπνευμονικές μορφές φυματίωσης, όταν χορηγηθεί αμέσως μετά την γέννηση, σε χώρες με υψηλή επίπτωση φυματίωσης.
γ. Γιατί στις αναπτυσσόμενες χώρες δεν υπάρχει η οικονομική δυνατότητα εφαρμογής προσυμπτωματικού ελέγχου των παιδιών (screening).
δ. Γιατί στους παραπάνω πληθυσμούς ο κίνδυνος ετήσιας μόλυνσης ξεπερνά τα ανεκτά επίπεδα.
Στη χώρα μας, η επιτροπή εμβολιασμών, αποφάσισε τη συνέχιση του εμβολιασμού με BCG. Προηγουμένως, τον εμβολιασμό κάθε παιδιού θα πρέπει να τον αποδεχτούν οι γονείς του. Κανένας εμβολιασμός δεν θα πρέπει να γίνεται χωρίς την έγκριση των γονέων.

ΤΟ ΝEΟ ΕΜΒΟΛΙΟ ΒCG
Μετά την εξάντληση των αποθεμάτων του εμβολίου BCG, του Ινστιτούτου Pasteur – Merieux με στελέχη Μ. Βοvis Pasteur, έγινε εισαγωγή εμβολίου από την Δανία με Μ. Βοvis Danish Strain 1331.

Τα πλέον διαδεδομένα στελέχη Μ.Βοvis που χρησιμοποιούνται διεθνώς φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:

Μητρικό στέλεχοςΑριθμός αποικιών ανά 0,1 mlΟλική ετήσια παραγωγή
Pasteur-1173P237500-500000 *59.000.000
Copenhagen-1331150000-300000 **3.000.000
Glaxo-1077200000-100000040.000.000
New York525000-1125000 ***100.000
Tokyo300000054.000.000
Montreal200000-32000009.000.000

*Τέσσερις στους έξι προμηθευτές συνιστούν τη μισή ή μικρότερη δόση για τα βρέφη. ** Μισή δόση για βρέφη. *** ¾ της δόσης για βρέφη.

Στον πίνακα φαίνεται το στέλεχος, ο αριθμός των Μ. Βοvis ανά χορηγούμενη δόση και τέλος ο αριθμός των δόσεων που παράγεται και χρησιμοποιείται ετησίως από κάθε στέλεχος

Από ποιοτικές μελέτες των πλέον διαδεδομένων στελεχών, φαίνεται ότι τα εμβόλια με λιγότερες ή περισσότερες αποικίες ανά χορηγημένη δόση έχουν την ίδια αντιγονική ισχύ, όταν χορηγούνται σε νεογνά. Το στέλεχος Danish 1331 μπορεί να περιέχει λιγότερες αποικίες από τα άλλα, είναι όμως περισσότερο λοιμογόνο και με τον τρόπο αυτό αντισταθμίζεται η διαφορά των αποικιών. Τα παραπάνω αφορούν το εργαστήριο. Στην πράξη παρουσιάζονται μεταξύ των στελεχών ορισμένα φαινόμενα τα οποία δεν μπορούν να ερμηνευθούν εύκολα. Για παράδειγμα, σε περιπτώσεις αντικατάστασης στελέχους που χρησιμοποιήθηκε επί μακρόν σε ένα πληθυσμό, από άλλο επίσης γνωστό στέλεχος, διαπιστώθηκε αύξηση των επιπλοκών,(αδενίτιδα, έλκος, οστεΐτιδα), σε βαθμό που διακόπηκε ο εμβολιασμός. Επίσης ενώ η οδηγία για νεογνά με κάθετη μόλυνση από HIV, περιλαμβάνει χορήγηση BCG πριν εκδηλωθεί νόσος από HIV, υπάρχουν αναφορές στη βιβλιογραφία, όπου αποδεικνύεται φυματίωση στα παιδιά αυτά με το στέλεχος του εμβολίου που χορηγήθηκε 1-3 χρόνια πριν. Μεταξύ αυτών των εμβολίων είναι το Danish 1331 και ίσως αυτό σχετίζεται με την έντονη λοιμογόνο ικανότητα που ήδη αναφέρθηκε. Τα παραπάνω οφείλονται στη διαφορετική συμπεριφορά των στελεχών, όταν αλλάζουν οι συνθήκες του περιβάλλοντος, αλλά και το γενετικό υπόστρωμα του πληθυσμού που χορηγείται το εμβόλιο.

Απαιτείται λοιπόν προσοχή με το νέο αυτό στέλεχος που θα χρησιμοποιηθεί στη χώρα μας.

1.Να καταγράψουμε τις επιπλοκές που θα διαπιστώνουμε και να τις συγκεντρώνουμε με ανακοίνωση στην ιστοσελίδα www. Pedtb. gr στο πεδίο αλληλογραφία.
2.Να χορηγούμε σε παιδιά < των 12, μηνών που τυχόν θα εμβολιασθούν την μισή δόση(0,05 ml).
3.Παιδιά με πιθανή, κάθετη μόλυνση από HIV να παραπέμπονται σε ειδικά τμήματα.

Ο βαθμός ανάπτυξης της επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας προς τα προϊόντα του BCG, καταγράφεται με το μέγεθος της φυματινοαντίδρασης. Είναι πλέον αποδεδειγμένο ότι η άμυνα προς τη φυματίωση δεν σχετίζεται με το μέγεθος της φυματινοαντίδρασης μετά το εμβόλιο. Αποτελεί σπατάλη χρήματος και χρόνου η διενέργεια ΦΑ μετά τον εμβολιασμό με BCG. Συνεπώς, ένα παιδί που εμβολιάσθηκε και ανέπτυξε ουλή στη θέση του εμβολιασμού, δεν θα πρέπει να ελέγχεται με ΦΑ με στόχο τον έλεγχο απόκτησης ανοσίας. Σε ότι αφορά τις επιπλοκές: Η συχνότερη επιπλοκή είναι η δημιουργία ψυχρού αποστήματος το οποίο μετά την παροχέτευση, αναδεικνύει βαθιά εξέλκωση. Η εξέλκωση αυτή, όταν αυξάνει σε βάθος και επιφάνεια, θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με ήπιο καθαρισμό με Η2Ο2 και μικρούς επαναλαμβανόμενους καυτηριασμούς, ανά εβδομάδα 1-3 φορές, με ξηρό (μολυβάκι) νιτρικού αργύρου. Να αποφεύγεται η τοποθέτηση οποιασδήποτε αντιβιοτικής σκόνης, αντισηπτικών διαλυμάτων καθώς και η αεροστεγής κάλυψη. Η οποιαδήποτε αντιφυματική αγωγή δεν επιτρέπεται.

-Η λεμφαδενίτιδα με διόγκωση λεμφαδένων στη μασχάλη ή στον υπερκλείδιο βόθρο, δεν αποτελεί πρόβλημα, όταν είναι έως 2cm, ελαφρά επώδυνοι. Μπορεί να παραμείνουν οι λεμφαδένες διογκωμένοι για 4-6 μήνες. Εάν υπάρχει τάση αύξησης του όγκου τω λεμφαδένων, πολύ περισσότερο εάν διαπιστωθεί αύξηση και τήξη ή υπέρχρωση του υπερκειμένου δέρματος, απαιτείται χειρουργική αφαίρεση, πριν γίνει αυτόματη ρήξη και δημιουργηθεί συρίγγιο.(καλό είναι οι περιπτώσεις αυτές να αντιμετωπίζονται από ειδικά τμήματα). Δεν χορηγούνται αντιφυματικά φάρμακα.
-Οστεΐτιδα σε νεογνά και βρέφη. Είναι σπάνια επιπλοκή που αντιμετωπίζεται από ειδικά τμήματα διότι αντιμετωπίζεται όπως η φυματίωση των οστών. Η θεραπεία είναι αρκετά επίπονη.
-Διασπορά. Αποτελεί τη σοβαρότερη επιπλοκή με υψηλή θνησιμότητα επί νεογνών ή μικρών βρεφών.

Προσοχή:

1. Χορήγηση αυστηρά ενδοδερμική. Εάν χορηγηθεί μία ποσότητα υποδορίως, να μη χορηγείται άλλη δόση ενδοδερμικά. Χορηγείται με τον τρόπο αυτό διπλή δόση.
2. Προτιμάτε τη μεσότητα του αριστερού δελτοειδούς.
3. Προσοχή στις σύριγγες με φυματίνη και εμβόλιο. Να βρίσκονται σε διαφορετικές θέσεις στον πάγκο εργασίας. Κινδυνεύετε να κάνετε ένα BCG στο αντιβράχιο και σε 48 ώρες, άλλο ένα στο δελτοειδή.
4. Στα βρέφη, όχι 0,05 ml x 2, αλλά μόνο μία δόση 0,05 ml.

Images from Greece...